今天早上，美國波士頓邊上的一個(gè)生物技術(shù)公司Tesaro火了，股票開市后翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。這一切都因?yàn)楣剂怂拱┬滤嶯iraparib的三期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果出人意料的好，肯定會(huì)不久上市。  這是生物制藥圈的常態(tài)，高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)。任何新藥臨床結(jié)果出來之前，誰都不敢打保票，如果失敗，一文不值，如果成功，股價(jià)暴漲。在今天之前，Tesaro股價(jià)一年之內(nèi)其實(shí)已經(jīng)跌了33%，一夜之間咸魚翻身。不知會(huì)有多少“專家”跳出來說：“我早就讓你們抄底吧，不聽我的！” 談錢傷感情，咱還是聊科學(xué)吧。 到底是個(gè)啥 這是個(gè)什么神藥呢？ 它名字叫Niraparib，是一個(gè)針對(duì)PARP基因的靶向藥物，主要針對(duì)的是BRCA1/2基因突變的癌癥，比如卵巢癌和乳腺癌。對(duì)了，它是口服藥，所以病人按時(shí)在家里吃就好，不用去醫(yī)院輸液啥的。  它效果到底有多好？ 今天公布的是針對(duì)晚期卵巢癌的三期臨床數(shù)據(jù)，而且病人都是化療后復(fù)發(fā)，沒有別的好辦法。結(jié)果顯示對(duì)有BRCA基因突變的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，“中位無進(jìn)展生存時(shí)間”是21個(gè)月，而對(duì)照組（使用化療）的病人，只有5.5個(gè)月。 “無進(jìn)展生存”是癌癥臨床試驗(yàn)最常用的指標(biāo)之一，描述的不是病人總生存時(shí)間，而是有效控制腫瘤的時(shí)間，這段時(shí)間內(nèi)，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化，病人生活狀態(tài)會(huì)比較好，生活質(zhì)量高。 21個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，幾乎是4倍！ 當(dāng)然，病人的總生存時(shí)間一般會(huì)顯著超過“無進(jìn)展生存”，也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人，平均都能存活遠(yuǎn)超21個(gè)月，對(duì)復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌病人來說，這是很驚人的。 毫無疑問，一旦此藥上市，醫(yī)生和病人都會(huì)毫不猶豫選擇，這就是這個(gè)藥值錢，股票公司暴漲的根本原因。 黑社會(huì)最怕混亂 剛才說了，Niraparib是屬于PARP抑制劑，這是一類針對(duì)PARP基因的靶向藥物，它不是對(duì)任何癌癥都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突變的病人，這體現(xiàn)了現(xiàn)在常說的癌癥“精準(zhǔn)醫(yī)療”。 為什么PARP對(duì)BRCA突變癌細(xì)胞特別有效？ PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變的兩個(gè)主要基因，是守護(hù)我們細(xì)胞健康的“左右護(hù)法”。由于環(huán)境的影響，我們身體里隨時(shí)隨地都在發(fā)生DNA突變，但由于這兩個(gè)護(hù)法的存在，保證了DNA突變后，99.9999%以上都能被順利修復(fù)，不然癌癥發(fā)病率會(huì)比現(xiàn)在高得多。  但有些人由于先天或者后天原因，細(xì)胞BRCA基因本身就發(fā)生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變后修復(fù)概率大大減弱，會(huì)快速積累更多的基因突變，這類人群產(chǎn)生癌癥的概率也就大大增加。 由于還不完全清楚的原因，BRCA突變后主要影響女性，尤其會(huì)導(dǎo)致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%，最多增加到39%。  BRCA突變對(duì)癌細(xì)胞來說是雙刃劍。 一方面，它是優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗芨斓胤e累基因突變，進(jìn)化得更快，更容易產(chǎn)生耐藥性，等等。 但另一方面，它是劣勢(shì)，因?yàn)橐呀?jīng)沒有BRCA的癌細(xì)胞，如果再?zèng)]有了PARP，就徹底失去了修復(fù)DNA的能力，這會(huì)導(dǎo)致極度混亂，很快細(xì)胞就會(huì)死亡，即使癌細(xì)胞也不行。由于已經(jīng)沒有BRCA，癌細(xì)胞變得非常依賴PARP。一點(diǎn)混亂是優(yōu)勢(shì)，徹底混亂誰都受不了。 最強(qiáng)調(diào)組織紀(jì)律性的是誰？不是普通群眾，而是黑社會(huì)。 癌細(xì)胞就像黑社會(huì)，他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些“不守規(guī)矩”的能力，平時(shí)很爽，但BRCA+PARP同時(shí)沒有的話，就變成了“自殺性瘋狂”。黑社會(huì)，卒。  使用PARP抑制劑，BRCA突變癌細(xì)胞會(huì)徹底無法修復(fù)DNA，因此崩潰，而正常細(xì)胞因?yàn)檫�有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復(fù)DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細(xì)胞的原因。  Niraparib應(yīng)該會(huì)是第二個(gè)上市的PARP抑制劑，去年阿斯利康已經(jīng)上市了PARP抑制劑Olaparib（也叫Lynparza），它因?yàn)樾Ч@著被批準(zhǔn)用于BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到每年20億美元！ 毫無疑問，這是個(gè)巨大的市場，因此后面還有好幾個(gè)類似藥物在追趕，光在美國就還有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱們中國也有，走在最前面的“百濟(jì)神州”BGB-290，已經(jīng)在澳洲臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了療效，希望能盡快在中國開展臨床試驗(yàn)，惠及患者。 這些藥雖然在某些特性上有點(diǎn)不同，但機(jī)理大致相同，最后肯定都會(huì)搶同樣的市場。站在公司商業(yè)角度來說，是挺大的挑戰(zhàn)，但對(duì)病人來說，選擇多肯定是好事，何況這樣的競爭應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致藥物價(jià)格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫(yī)保能承擔(dān)，不然一個(gè)月上萬中國多數(shù)人吃不起。 雖然PARP抑制劑主要針對(duì)人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌癥中也有部分?jǐn)y帶BRCA突變，或者別的DNA修復(fù)缺陷，它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會(huì)不錯(cuò)，包括部分前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等。針對(duì)它們的臨床試驗(yàn)都在進(jìn)行中，拭目以待。 年輕女性的福音 PARP抑制劑的成功對(duì)年輕女性患者尤其重要。 所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變，但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解，癌癥發(fā)生需要多個(gè)基因突變，因此一般要很多年的積累，但如果BRCA突變，會(huì)導(dǎo)致基因突變加快，因此這些人年輕時(shí)候得癌癥的幾率更大。 姚貝娜，陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，后來也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變，如果真是這樣，使用現(xiàn)在的PARP抑制劑，或許會(huì)有非常不同的結(jié)果，很可惜，她們沒有等到這樣的機(jī)會(huì)。 最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公開的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應(yīng)該做BRCA檢測(cè)，無論結(jié)果如何，都能更好地針對(duì)性用藥。 同時(shí)，如果年輕女性患者有子女，或者以后準(zhǔn)備生育，這些基因突變的信息還能指導(dǎo)是否需要給子女做類似檢測(cè)，以便了解風(fēng)險(xiǎn)。 今天這個(gè)新聞，心里情緒最復(fù)雜的可能是另一位年輕女性：好萊塢影星安吉麗娜. 朱莉。  這位世界“最性感的女人”，由于攜帶遺傳性BRCA1基因突變，預(yù)測(cè)87%概率會(huì)在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事業(yè)巔峰期，37歲做了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。 她的舉動(dòng)喚起了全世界無數(shù)人對(duì)BRCA基因突變，遺傳性癌癥，癌癥篩查的理解，拯救了很多人，絕對(duì)是功德無量。 但她自己，或者其他類似的突變攜帶者，如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇，科學(xué)界一直是有很大爭議的。 首先因?yàn)?7%的概率不是100%，她不一定會(huì)得癌癥，而做預(yù)防性切除對(duì)身體的損傷是100%。對(duì)于朱莉來說，她最大的愿望是“參加子女的大學(xué)畢業(yè)典禮”，因此她不愿意冒險(xiǎn)。這是個(gè)人選擇，無可厚非。 Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個(gè)更難回答的問題：如果癌癥不再是絕癥，這樣做是否還值得？ 朱莉做決定的時(shí)候，她如果患病，面臨的是手術(shù)，化療，效果一般，復(fù)發(fā)率高。而現(xiàn)在，Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人，即使疾病復(fù)發(fā)后，平均還能高質(zhì)量生活兩年。后面還有PD1抑制劑等新型免疫藥物，理論上也會(huì)對(duì)BRCA1突變病人有非常不錯(cuò)的效果。新的靶向藥物+免疫藥物，或許不久大部分BRCA突變癌癥就能被變成慢性病。 假設(shè)朱莉不做手術(shù)，60歲真的得了癌癥，那已經(jīng)是20年之后了，科學(xué)的進(jìn)步很快，萬一到時(shí)候有更大突破呢？ 朱莉：如果能重來一次，你還會(huì)做同樣的決定嗎？ Carley Moon，癌癥康復(fù)者 （乳腺癌）  （生物谷Bioon.com） |
